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抗体结合药物的热量持续上升。 A股或新主题

2019-02-04 09:41    编辑:未知    热度:
抗体结合药物的热量持续上升。 A股或新主题

国内产品已在市场上市,许多国内药物已被批准用于临床实践。 CRO也开始布局。有迹象表明,全球抗体 - 药物偶联物(ADC)逐渐走出谷底,进入了一个新的发展阶段。预计A股医疗板块也将迎来新的重量级主题。

国内ADC药物已进入临床实践

自去年以来,国内ADC药物审批速度加快,今年这一趋势更加明显。早在6月初,金融协会就有统计数据显示,从7月的第一个月到7月初仅有6个月,中国有6种抗体结合药物被批准用于临床试验。

其中,上市公司包括海正药业(600267.SH),华生生物(300142.SZ)/康恩贝(600572.SH),科伦药业(002422.SZ)和恒瑞医药(600276.SH)。

7月19日,上海医药(601607.SH)也宣布,该公司的全资子公司上海胶联药业发展有限公司和复旦张江(01349.HK)联合开发了重组人 - 鼠嵌合抗CD30单克隆抗体。注射。抗体-MCC-DM1偶联剂被CFDA《药物临床试验批件》批准。

恒瑞医药SHR-A1403是第一种在美国报道的ADC药物。目前,美国的第一阶段临床试验正在进行中,国内临床试验即将开始。 Coron Pharmaceutical的抗体偶联药物A166也已在美国I/II期临床试验中正式推出。

此外,记者获悉,华海药业(600521.SH),北大药业(300558.SZ)参与公司杭州多益生物科技有限公司,第一批抗体偶联药物DX126-262也将在中国报道,美国。

出于各种原因,ADC行业在过去几年一直处于低迷状态。 2017年之前,世界上只有两种上市药物,它们被用作销售量有限的二线药物。

然而,由于耦合技术等关键ADC技术的突破和进步,整个行业自2017年以来开始出现复苏迹象。现有上市产品的迹象逐渐增加,第一批ADC药物Mylotarg已经历过退市,正在调整。在临床验证后给予剂量,时间间隔和患者群体并重新列出,同时列出新产品(Pfizer Besponsa)。

目前全球有四家ADC,分别是Seattle Gene Company/Takeda的Adcetris,ImmunoGen/Roche的Kadcyla,Pfizer的Besponsa和Mylotarg,它们仍在该国。在这四种产品中,表现最佳的市场是罗氏公司的Her-2乳腺癌药物Kadcyla。数据显示,2017年Kadcyla全球销售额达到9.14亿瑞士法郎(约合9.3亿美元),接近成为一鸣惊人。

ADC药物从概念到商业生产的进步也促使制药CRO公司开始铺设。今年6月20日,无锡药明康德(603259.SH)的生物制药技术服务平台—耀明生物(02269.HK)宣布,该公司计划投资2000万美元建立世界领先的生物耦合药物整合研发和生产中心,这是第三个生物制剂生产基地(药品3,DP3)由耀明生物技术公司建造,旨在为国内外合作伙伴提供包括ADC在内的生物共轭药物的综合开发和生产服务。该中心预计将于2019年完工并投入使用。

ADC + PD-1/PD-L1抗体联合治疗结果令人满意

免疫学检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体和CAR-T细胞免疫疗法是近两年制药行业最大的热点。那么,抗体结合药物的特征是什么?

事实上,抗体偶联药物(ADC)也处于当前抗体药物开发的最前沿。它是一种高度靶向的单克隆抗体,通过特定的连接片段与高度细胞毒性的抗肿瘤药物结合,从而将抗体的高选择性与药物的抗肿瘤活性相结合。 ,在设计理念和免疫技术方面进行了非凡的创新。

与CAR-T细胞免疫疗法相比,ADC药物的优点在于它们可以很好地应用于实体瘤的治疗。此外,已上市的两种CAR-T产品仍仅用作第三,第四或甚至最后一种疗法,而ADC主要用作二线药物。虽然PD-1/PD-L1抗体对许多肿瘤有效,但其效率不是太高,通常仅为约20%。

由于各种癌症治疗技术各有优势,联合治疗是未来的趋势,ADC药物和PD-1/PD-L1抗体的联合治疗正成为癌症治疗和相关公司中越来越重要的策略。在已经进行的临床试验中已经取得了良好的结果。

例如,在今年3月24日至27日举行的妇科肿瘤学会年会上,美国ImmunoGen公司宣布其临床3期抗体 - 药物偶联物Mirvetuximab Soravtansine(IMGN853)和Merck Dong PD-1 mAb Keytruda(结果) Pembrolizumab联合治疗对铂类化疗有抗药性的上皮性卵巢癌(EOC),结果显示该组合比单药治疗具有更高的总体反应率和治疗效果。

由Bristol-Myers Squibb(BMS)开发的PD1抗体Opdivo(Nivolumab)与Takeda的ADC药物Adcetris(brentuximab vedotin)联合开发也显示出治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。积极疗效。

此外,由美国ADC新公司Mersana Therapeutics开发的XMT-1522和Merck East Keytruda的组合在非小细胞肺癌小鼠模型中也显示出比单一疗法更好的结果(尽管最近单独使用XMT-1522)临床环境中的一个问题)。 )。

据业内人士透露,阿斯利康最近还开始将其PD-L1药物Imfinzi与Immunomedics的临床试验ADC药物Sacituzumab govitecan联合用于治疗三阴性乳腺癌和卵巢上皮癌。

未来,由于定点定量耦合技术的突破,新型小分子毒素的开发和应用,以及抗体修饰技术的改进,再加上癌症联合治疗的大趋势,ADC技术有望进入一个大规模的应用阶段。 。

国内ADC研发一般缺乏技术创新

正如我们之前所说,ADC结合了抗体的高选择性和药物的抗肿瘤活性,从而结合了两者的优点。然而,其缺点在于,由于其结构复杂,常常存在稳定性不足,毒副作用过大,治疗窗口受限等缺陷,最终不能用于临床或作为一线肿瘤。

例如,由于临床试验的利益/风险比不平衡,AbbVie在今年5月左右停止了抗体偶联药物SC-007的I期临床试验。 SC-007是AbbVie于2016年以98亿美元收购Stemcentrx而收购的研发管道。临床试验针对结直肠癌和胃癌患者。此前不久,另一家ADC研发公司ADC Therapeutics也放弃了ADCT-502,这是一种在临床试验中针对HER-2的ADC药物。原因还在于测试结果未显示临床益处和产生的功效。剂量存在耐受性问题。

可以看出,ADC药物的开发仍然存在挑战,存在改进的空间。以目前市场上的四款ADC为例。他们使用的关键技术仍然是上一代技术。例如,Mylotarg,Adcetris和Kadcyla没有实现定点偶联,并且使用的小分子毒素主要是两种具有肝毒性的微管蛋白抑制剂。

如果比较国内公司的研发状况,情况可能不会乐观。虽然业界对ADC药物的开发充满热情,包括上图中列出的公司,但目前有超过20家国内公司参与ADC研发,但为了风险,目前大部分公司正在研究药物它是已经列出的外国产品的副本,缺乏技术创新。例如,他们中的大多数仍然以Her-2为目标。另外,企业不注意药物代谢也是一个大问题。

这也意味着,如果公司对核心链接技术和有效载荷(高效细胞毒素)有全面的布局,它将在未来获得更大的竞争优势。

此外,由于近年来ADC技术的突破,早期进入诊所的几种ADC药物在未来可能会更加疲惫,这与其固有的设计不足有关。 ”一位制药投资者指出。

虽然中国ADC药物研发的同质化程度很高,但也有很多公司在行业中表现突出。例如,致力于ADC药物研发和临床营销的杭州多一生物,该公司的核心管理团队均来自ADC-ImmunoGen的创始人,ImmunoGen的平均工作寿命超过10年,并参加了第一个可治疗的实体。开发肿瘤ADC药物Kadcyla(也称为T-DM1)。 Doraine目前拥有20项世界知识产权(PCT)发明权,其中包括11项Linker专利和6项高活性小分子药物专利。

与业内尽快杀灭肿瘤细胞的主流概念不同,杜比已将“安全性”作为产品开发的主要标准,并努力降低毒性并扩大药物治疗窗口。在第三方完成的评估和功效实验中,痰DX126-262的有效性是Kadcyla的两倍多,毒性比Kadcyla低2-3倍,治疗窗口是Kadcyla的4-6倍。药理。

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